Novo papel para o Gene DJ-1 de Parkinson: reparo de DNA e proteínas

14 Jun 2017 - Muito açúcar não só expande sua cintura, mas também pode provocar problemas no interior das células. À medida que as células envelhecem, as moléculas de açúcar começam a decorar proteínas e blocos de construção de DNA, interferindo com suas funções. Agora, parece que o gene DJ do Parkinson pode remediar isso. Na Science de 8 de junho, pesquisadores liderados por Gilbert Richarme na Universidade Diderot de Paris informam que o DJ-1 atua como uma como uma deglycase (capa, película) do DNA, cortando açúcares extra de ácidos nucleicos. Nas células cultivadas que não possuem DJ-1, o DNA acumula mutações e torna-se mais propenso à ruptura, descobriram os autores. As descobertas complementam um relatório anterior pelo mesmo grupo que DJ-1 destila proteínas. "A deglycase (capas ou películas) de DJ-1 podem representar as únicas enzimas que consertam proteínas e ácidos nucleicos", escreveram os autores.

Outros pesquisadores chamaram essa atividade de deglycase (capa) um mecanismo plausível para os efeitos protetores conhecidos de DJ-1. "Isto é potencialmente consistente com os vários locais onde DJ-1 pode ser encontrado na célula, incluindo o citoplasma, mitocôndria e núcleo, e as múltiplas saídas fisiológicas propostas do DJ-1, que incluem um número muito grande de funções celulares reivindicadas "Mark Cookson no National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, escreveu para Alzforum.

Os núcleos (azul) de células de mamíferos com falta de DJ-1 (à direita) acumulam DNA mais quebrado (roxo) do que as células de controle (esquerda). [Cortesia da Science / AAAS.]

Protetor de DNA.
Numerosos estudos anteriores descobriram que o DJ-1 ajudou os neurônios a sobreviver durante o estresse oxidativo (ver notícias de junho de 2004, novembro de 2005, novembro de 2005). Outras pesquisas relataram que ele atua como uma chaperona, impedindo a agregação de proteínas, como α-sinucleína em resposta ao estresse celular (notícias de outubro de 2004). Mas, apesar do conhecimento detalhado da estrutura do DJ-1, sua função molecular básica permaneceu sem solução (notícias de junho de 2003).

Em 2015, Richarme e colegas primeiro fizeram questão de que o DJ-1 fosse um deglycase que restaura a função protéica removendo açúcares adicionados dos aminoácidos cisteína, arginina e lisina (Richarme et al., 2015). A glicação das proteínas ocorre durante o envelhecimento, o estresse oxidativo e em doenças como diabetes e a própria glicação aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (Vicente Miranda e Outeiro, 2010).

No presente estudo, os autores ampliaram sua pesquisa para os ácidos nucleicos. Na solução sem célula, o DJ-1 impediu a adição de açúcares aos nucleotídeos e também cortou os açúcares recentemente adicionados. Nas culturas de E. coli, bactérias que não possuíam os homólogos de DJ-1 tinham mais de duas vezes o DNA glicado como células de tipo selvagem. Notavelmente, sua taxa de mutação foi 46 vezes maior, indicando um ataque dramático sobre a estabilidade do DNA na ausência de DJ-1 funcional. Na linha celular HeLa humana, o knockdown do DJ-1 levou a um DNA mais glicado e quebrado, novamente apoiando um papel na manutenção do DNA (veja a imagem acima).

Essa atividade de deglycase explica como as mutações de DJ-1 causam a doença de Parkinson? Tiago Outeiro no Centro Médico da Universidade de Göttingen, na Alemanha, acredita que poderia. Ele relatou recentemente que a glicação da α-sinucleína faz com que a proteína se acumule (Vicente Miranda et al., 2017). Além disso, Outeiro descobriu anteriormente que o DJ-1 interage diretamente com a-sinucleína para diminuir sua toxicidade e que as mutações patogênicas perturbam essa interação, permitindo um acúmulo de a-sinucleína tóxica através de glicação excessiva (ver comentário completo abaixo).

O artigo atual de Richarme sugere que o reparo defeituoso do DNA também pode desempenhar um papel na doença, talvez diminuindo a expressão de genes que controlam a proteostase, especulou Outeiro. "Embora não possamos descartar a possibilidade de que o DJ-1 desempenhe outras funções na célula, essa atividade de deglycase é extremamente emocionante e abre novas vias para intervenção terapêutica", escreveu a Alzforum.

Cookson sugeriu que o trabalho futuro deveria examinar se as mutações do DJ-1 diminuem a atividade da deglycase e se as proteínas glicadas e os ácidos nucleicos se acumulam com a idade nos ratos knockout DJ-1. Os autores não podiam ser alcançados para comentar. - Madolyn Bowman Rogers Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: ALZ Forum, com vários links.

Dentre os comentários ao artigo, destaco o emitido pelo neurocientista português Tiago Outeiro:
Publicado: 14 de junho de 2017
Este estudo é muito interessante e em linha com o nosso próprio trabalho (Zondler et al., 2014, Miller-Fleming et al., 2014). Em particular, acho a atividade de desgastar extremamente relevante e consistente com o nosso trabalho recente, pois pensamos que este processo também esteja associado à agregação de α-sinucleína relacionada à idade (Miranda et al., 2017). O DJ-1 está associado a formas recessivas de Parkinsonismo que se encaixa perfeitamente com a idéia de que a glicação poderia constituir um fator de risco para DP.

Este estudo mostra agora que, além do papel prejudicial que encontramos na α-sinucleína, a função DJ-1 alterada também pode estar associada ao dano do DNA. Isso pode formar um círculo vicioso, pois pode afetar a expressão de genes que podem ser importantes para o controle da proteostase, contribuindo para a doença.

Isso também sugere, como observamos em nossos estudos, que existe uma conexão subestimada entre condições como diabetes e DP, e que isso deve ser investigado.

Embora não possamos descartar a possibilidade de que o DJ-1 desempenhe outras funções na célula, essa atividade de deglycase é extremamente emocionante e abre novos caminhos para a intervenção terapêutica.