Alfa-sinucleína

Tradução de texto da da Wikipédia

A alfa-sinucleína é uma proteína que é abundante no cérebro humano. [4] Quantidades menores são encontradas no coração, músculos e outros tecidos. [4] No cérebro, a alfa-sinucleína é encontrada principalmente nas pontas das células nervosas (neurônios) em estruturas especializadas chamadas terminais pré-sinápticos. [4] Dentro dessas estruturas, a alfa-sinucleína interage com os fosfolípides [5] e proteínas. [4] Os terminais pré-sinápticos liberam mensageiros químicos, chamados neurotransmissores, de compartimentos conhecidos como vesículas sinápticas. A liberação de neurotransmissores transmite sinais entre neurônios e é crítica para a função cerebral normal. [4]

Embora a função da alfa-sinucleína não seja bem compreendida, os estudos sugerem que ela desempenha um papel na manutenção de uma oferta de vesículas sinápticas em terminais pré-sinápticos por agrupamento de vesículas sinápticas. Também pode ajudar a regular a liberação de dopamina, um tipo de neurotransmissor que é crítico para controlar o início e parar de movimentos voluntários e involuntários. [4]

A proteína alfa-sinucleína humana é feita de 140 aminoácidos e é codificada pelo gene SNCA. [7] [8] [9] Um fragmento de alfa-sinucleína, conhecido como o componente não Abeta (NAC) da doença de Alzheimer amilóide, originalmente encontrado em uma fração enriquecida com amilóide, mostrou ser um fragmento de sua proteína precursora, NACP. Determinou-se mais tarde que o NACP era o homólogo humano de Torpedo synuclein. Portanto, o NACP é agora referido como alfa-sinucleína humana.

A alfa-sinucleína é uma proteína sinucleína de função desconhecida encontrada principalmente no tecido neural, perfazendo até 1% de todas as proteínas no citosol das células cerebrais. [10] É predominantemente expresso no neocórtex, hipocampo, substância negra, tálamo e cerebelo. É predominantemente uma proteína neuronal, mas também pode ser encontrada nas células neurogliais. [Cita requerida] Em células melanocíticas, a expressão da proteína SNCA pode ser regulada por MITF.

Foi estabelecido que a alfa-sinucleína é extensivamente localizada no núcleo de neurônios cerebrais de mamíferos, sugerindo um papel da alfa-sinucleína no núcleo. Contudo, a sinucleína encontra-se predominantemente nos terminais pré-sinápticos, quer em formas livres quer ligadas à membrana, [13] com cerca de 15% de sinucleína sendo ligadas à membrana em qualquer momento nos neurónios.

Recentemente, tem sido demonstrado que a alfa-sinucleína é localizada em mitocôndrias neuronais. [15] [16] A alfa-sinucleína é altamente expressa nas mitocôndrias em bulbo olfatório, hipocampo, estriado e tálamo, onde a alfa-sinucleína citosólica também é rica. No entanto, o córtex cerebral eo cerebelo são duas exceções, que contêm alfa-sinucleína citosólica rica, mas níveis muito baixos de alfa-sinucleína mitocondrial. Foi demonstrado que a alfa-sinucleína está localizada na membrana interna das mitocôndrias e que o efeito inibitório da alfa-sinucleína na atividade complexa I da cadeia respiratória mitocondrial é dose-dependente. Assim, sugere-se que a alfa-sinucleína nas mitocôndrias é expressa diferencialmente em diferentes regiões cerebrais e os níveis de fundo da alfa-sinucleína mitocondrial podem ser um fator potencial que afeta a função mitocondrial e predispõe alguns neurônios à degeneração.

Pelo menos três isoformas de synuclein são produzidas através de splicing alternativo. [17] A forma majoritária da proteína, e a mais investigada, é a proteína de comprimento completo de 140 aminoácidos. Outras isoformas são alfa-sinucleína-126, que não possui resíduos 41-54 devido à perda do exão 3; a alfa-sinucleina-112, [18] que carece de resíduos 103-130 devido à perda do exão 5. [17]

Significado clínico
Classicamente considerada uma proteína solúvel não estruturada, a α-sinucleína não-mutada forma um tetramer com dobra estável que resiste à agregação. Esta observação, embora reproduzida e estendida por vários laboratórios, [41] [42] [43] é ainda uma questão de debate no campo devido a relatórios conflitantes. [44] [45] [46] No entanto, os agregados de alfa-sinucleína formam fibrilas insolúveis em condições patológicas caracterizadas por corpos de Lewy, tais como a doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy e atrofia do sistema múltiplo. Estes distúrbios são conhecidos como sinucleinopatias. A alfa-sinucleína é o componente estrutural primário das fibrilas do corpo de Lewy. Ocasionalmente, os corpos de Lewy contêm proteína tau; [49] no entanto, alfa-sinucleína e tau constituem dois subconjuntos distintivos de filamentos nos mesmos corpos de inclusão. A patologia de alfa-sinucleína também é encontrada em casos esporádicos e familiares com a doença de Alzheimer. [51]

O mecanismo de agregação da alfa-sinucleína é incerto. Há evidências de um intermediário estruturado rico em estrutura beta que pode ser o precursor da agregação e, em última instância, dos corpos de Lewy. [52] Um único estudo de molécula em 2008 sugere que a alfa-sinucleína existe como uma mistura de não-estruturados, alfa-hélice, e beta-folha-rica conformers no equilíbrio. As mutações ou condições de tampão conhecidas para melhorar a agregação aumentam fortemente a população do confôrmero beta, sugerindo assim que esta poderia ser uma conformação relacionada com a agregação patogénica [53]. Entre as estratégias para o tratamento de sinucleinopatias estão compostos que inibem a agregação de alfa-sinucleína. Foi demonstrado que a molécula pequena cuminaldeído inibe a fibrilação da alfa-sinucleína. [54] O vírus Epstein-Barr tem sido implicado nestes distúrbios. [55]

Em casos raros de formas familiares de doença de Parkinson, existe uma mutação no gene que codifica a alfa-sinucleína. Foram identificadas cinco mutações pontuais até agora: A53T, [56] A30P, [57] E46K, [58] H50Q, [59] e G51D [60] Foi relatado que algumas mutações influenciam os passos de iniciação e amplificação do processo de agregação. [61] A duplicação genômica e a triplicação do gene parecem ser uma causa rara de doença de Parkinson em outras linhagens, embora mais comuns do que mutações pontuais. Assim, certas mutações da alfa-sinucleína podem causar a formação de fibrilas semelhantes a amilóides que contribuem para a doença de Parkinson.

Certas secções da proteína alfa-sinucleína podem desempenhar um papel nas tauopatias. [63]

Uma forma de príon da proteína alfa-sinucleína pode ser um agente causal para a doença atrofia do sistema múltiplo. [64] [65] [66]

Eventos na toxicidade da α-sinucleína. [67]
Anticorpos contra a alfa-sinucleína substituíram anticorpos contra ubiquitina como padrão-ouro para a imunocoloração de corpos de Lewy. [68] O painel central na figura à direita mostra a principal via para a agregação de proteínas. A a-sinucleína monomérica é nativamente desdobrada em solução mas também pode ligar-se a membranas numa forma a-helicoidal. Parece provável que estas duas espécies existam em equilíbrio dentro da célula, embora isso não seja comprovado. A partir do trabalho in vitro, é claro que o monômero desdobrado pode agregar-se primeiro em pequenas espécies oligoméricas que podem ser estabilizadas por interações de tipo p-folha e depois em fibrilas insolúveis de peso molecular mais elevado. Num contexto celular, há alguma evidência de que a presença de lípidos pode promover a formação de oligômeros: a a-sinucleína pode também formar estruturas anulares semelhantes a poros que interagem com membranas. A deposição de α-sinucleína em estruturas patológicas como corpos de Lewy é provavelmente um evento tardio que ocorre em alguns neurônios. No lado esquerdo estão alguns dos modificadores conhecidos deste processo. A atividade elétrica nos neurônios altera a associação de a-sinucleína com vesículas e pode também estimular a cinase 2 polo tipo (PLK2), que se mostrou para fosforilar a-sinucleína em Ser129. Outras quinases também foram propostas para serem envolvidas. Assim como a fosforilação, o truncamento através de proteases tais como calpaínas e nitração, provavelmente através de óxido nítrico (NO) ou outras espécies de nitrogênio reativo que estão presentes durante a inflamação, modificam a sinucleína de tal forma que tem uma maior tendência para se agregar. A adição de ubiquitina (mostrada como uma mancha prévia) aos corpos de Lewy é um processo secundário à deposição. À volta de alguns dos dois alvos celulares propostos para uma toxicidade mediada por uma sinucleína, que compreende o transporte de ER-golgi, vesículas sinápticas, mitocôndrias e lisossomas e outras máquinas proteolíticas. Em cada um destes casos, o que é sintético e os efeitos a ter em conta. No que se refere à toxicidade nos neurônios. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Wikipédia, com material multimídia.