segunda-feira, 27 de março de 2017

Projeto quer ligar cérebro a máquinas para aumentar a inteligência humana

27/03/2017 - Elon Musk, o bilionário por trás da fabricante de veículos elétricos Tesla e da empresa de viagens espaciais SpaceX, tem mais um projeto ambicioso. Ele está apoiando uma nova empresa chamada Neuralink, que tem um objetivo (pouco) simples: ampliar as capacidades do cérebro humano ligando-o a computadores, tornando a nossa espécie mais capaz de competir com os avanços da inteligência artificial.

O projeto ainda está no início, como relatou o Wall Street Journal, mas a ideia é evoluir radicalmente a interface cérebro-máquina, que traria vários benefícios, incluindo a melhoria das capacidades de memória e uma interação mais direta com dispositivos.

Musk já falou abertamente sobre o tema algumas vezes, dando pistas sobre seus planos de longo prazo, mas sem dar muitos detalhes. A ideia de transformar humanos em ciborgues foi mencionada em conferência realizada em fevereiro deste ano, proporcionando uma conexão mais direta com computadores, mesclando a inteligência biológica com a inteligência digital.

O argumento principal do fundador da Tesla e da SpaceX girava em torno dos limites de poder de processamento e velocidades de transferência de informações. O que isso quer dizer? Computadores conseguem engolir, transferir e processar gigabytes inteiros por segundo, ou até terabytes, e suas capacidades só tendem a aumentar com os anos. Enquanto isso, nós somos limitados a formas arcaicas de input e output, como falar, digitar, ler e ouvir, que são extremamente lentas, com apenas alguns bits por segundo.

Uma das propostas citada na ocasião pelo executivo incluía um computador ligado ao cérebro com uma alta largura de banda, embora ele não especifique como isso seria feito. Atualmente, já existem algumas tecnologias que fazem a interface entre cérebro e máquinas que utilizam eletroencefalogramas, mas elas são lentas e pouco confiáveis e muito provavelmente não têm nada a ver com o que Musk tem em mente. Para chegar ao ponto proposto por ele, seria necessário ampliar profundamente o conhecimento que temos sobre o cérebro. O fato de serem precisos voluntários dispostos a receber um chip dentro do crânio também não ajuda.

Mais até do que desenvolver a tecnologia, o grande desafio do projeto é avançar a neurociência, que servirá como base para tais avanços. Em entrevista ao site The Verge, Bryan Johnson, criador da empresa Kernel, que tem como objetivo evoluir a cognição humana por meio da tecnologia, e que também está envolvido com a Neuralink, contou que implantes cerebrais já são usados para liberar sinais elétricos para amenizar o efeito do Mal de Parkinson. “A técnica já é usada para tratar dores de coluna, obesidade, anorexia... o que não foi feito é a leitura e gravação do código neural”, ele contou. Para chegar lá, ele assume que seria necessário criar novas técnicas de cirurgia, avançar o software e desenvolver implantes que sejam acessíveis ao nível do consumidor, e não apenas protótipos caríssimos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Olhar Digital.

sábado, 25 de março de 2017

Prexton financiará dois estudos de Fase II de Foliglurax na doença de Parkinson

FEB 9 2017 - A empresa biofarmacêutica suíça Prexton Therapeutics fechou uma rodada de financiamento da série B de 29 milhões de euros para financiar dois estudos de fase II do seu produto líder Foliglurax na doença de Parkinson.

A DP é uma condição neurológica progressiva devastadora que afeta cerca de 6,3 milhões de pessoas em todo o mundo.

A rodada de financiamento é co-liderada pela Forbion Capital Partners (NL) e pela Seroba Life Sciences (IE) e inclui os investidores Merck Ventures (NL), Ysios Capital (ES) e Sunstone Capital (DK).

O CEO da Prexton Therapeutics, Francois Conquet, disse: "É um testamento para o potencial da Foliglurax que concluímos com sucesso uma rodada de financiamento tão significativa com investidores de alta qualidade.

"Estamos agora ansiosos para começar a nossa Fase II de eficácia de ensaios e continuar o desenvolvimento de Foliglurax como um novo potencial terapêutico para a doença de Parkinson".

Com início deste ano, os ensaios terão lugar em centros especializados na Europa e nos EUA.

A DP é causada pela degeneração das células dopaminérgicas do cérebro e seus principais sintomas são tremor em repouso, rigidez muscular ("OFF-time") e movimentos descontrolados ("discinesia").

"Estamos agora ansiosos para começar a nossa Fase II eficácia ensaios e continuar o desenvolvimento de Foliglurax como um novo potencial terapêutico para a doença de Parkinson".
Prexton visa estimular um sistema neuronal compensatório que não é afetado pela DP.

Foliglurax ativa um alvo específico do sistema glutamatérgico (mGluR4) em vez de direcionar o sistema dopaminérgico, para tratar os sintomas motores da DP.

Em setembro do ano passado, Prexton completou um ensaio de Fase I com Foliglurax e os resultados mostraram que Foliglurax é seguro e bem tolerado em doses bem acima dos que produzem efeitos robustos em modelos de primatas de DP.

A DP é mais prevalente em pessoas acima de 60 anos e sua incidência deve aumentar conforme a idade média da população aumenta. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pharmaceutical.

Como será o futuro para as pessoas que vivem com a doença de Parkinson?

22/03/17 - Sete das dez principais causas de incapacidade são causadas por distúrbios do sistema nervoso central (SNC), como a doença de Parkinson ea doença de Alzheimer. O Parkinson é estimado para afetar até 1 em cada 500 pessoas, resultando em mais de 1,5 milhões de pessoas que vivem com a condição nos EUA sozinho. Ao longo dos últimos anos, tem havido uma notável renovação dos esforços da indústria farmacêutica para obter uma melhor compreensão desta doença complexa.

A doença de Parkinson é uma condição progressiva do sistema nervoso, causada por uma perda de células nervosas no cérebro. Os três sintomas físicos mais comuns são um tremor, movimento lento e rígido, músculos inflexíveis, no entanto, é dito que dois pacientes com Parkinson vão apresentar a mesma variação dos sintomas.

O maior problema com Parkinson em que os pacientes sofrem um agravamento gradual dos sintomas ao longo do tempo, o que majoritariamente impacta sua qualidade de vida. Nos estágios posteriores da doença, as pessoas podem ter dificuldade em realizar tarefas diárias normais, como caminhar, conversar e comer.

Por que a doença de Parkinson é tão misteriosa?

O Parkinson não é atualmente uma condição muito bem compreendida, bem como outras doenças do SNC. A causa por trás da perda de células nervosas no cérebro ainda não foi totalmente descoberta, embora a investigação ao longo dos anos desenterrou algumas possíveis causas. A teoria mais aceita é que o Parkinson é causado por uma mistura de mudanças genéticas, tais como genes defeituosos e fatores ambientais, incluindo poluição e herbicidas / pesticidas da agricultura.
Um artigo publicado em 2017 pelo NHS britânico sugere que a doença de Parkinson pode se relacionar com o receptor de melanocortina 1 do gene do cabelo vermelho (MC1R). O artigo foi baseado em estudos que foram realizados em três escolas médicas em todo o mundo, incluindo a Universidade de Harvard, nos EUA. A pesquisa sugere que os ruivos podem estar em um risco ligeiramente mais elevado de desenvolver Parkinson depois que o gene de MC1R foi visto causar problemas progressivos com movimento em ratos.

O que está sendo feito para desenvolver melhores tratamentos?

Não houve grandes avanços nos tratamentos para a doença de Parkinson na década passada por causa da falta de investimento, apesar de muito progresso científico durante este tempo. Isso desencadeou uma nova iniciativa chamada Caminho Crítico para Parkinson (CPP), em que algumas das maiores empresas farmacêuticas, incluindo AbbVie, Eli Lilly e Merck assinaram-se para aumentar a investigação para obter uma melhor compreensão da doença e desenvolver tratamentos mais eficazes. Lançada em outubro de 2015, a iniciativa visa entender o que acontece em pacientes com Parkinson e, usando uma nova abordagem radical, transformar as descobertas científicas mais promissoras em novos tratamentos "em anos e não décadas".

Outras empresas farmacêuticas líderes também estão se juntando à luta contra o Parkinson. Pfizer, um líder global em neurociência, anunciou recentemente que as doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer são atualmente seu foco principal. Eles pretendem usar a genética, a neurofisiologia e a imagem cerebral funcional para desenvolver terapias inovadoras, muitas das quais visarão a dor crônica causada pela doença. Da mesma forma, a Biogen está colaborando com a Amicus Therapeutics para investigar se uma determinada enzima cerebral pode ser usada para prevenir ou retardar a progressão da doença.
Celebridades com doença de Parkinson, como Michael J. Fox, estrela da trilogia Back to the Future, fizeram muito para aumentar a consciência da condição. Fox é talvez o exemplo mais notável, tendo estabelecido a Fundação Michael Fox em 2001 para ajudar a pesquisa de Parkinson. A Fundação investiu mais de US $ 700 milhões em fundos para encontrar maneiras de tratar e curar o Parkinson tão urgentemente quanto possível. Eles foram responsáveis ​​por apoiar uma vacina contra o Parkinson que estimulou o sistema imunológico do corpo a produzir anticorpos contra a proteína que aglomera nas células dos pacientes. Atualmente, está em fase inicial de ensaios clínicos realizada pela empresa austríaca de biotecnologia AFFiRiS AG.

Que progressos foram feitos até agora?

Em 2017, outros pesquisadores fizeram uma ligação entre as bactérias intestinais ea doença de Parkinson, sugerindo que há uma diferença significativa no tipo de bactérias que vivem no intestino daqueles que têm a doença e aqueles que não têm. Foi também observada uma diferença no metabolismo. Os pesquisadores acreditam que este achado é significativo porque microorganismos em nossos sistemas digestivos desempenham um papel importante na quebra de produtos químicos que não se espera que sejam dentro de um organismo. Esta descoberta poderia conduzir ao caminho para uma melhor compreensão do que causa a doença e apresentar uma outra maneira de detectá-la mais cedo em pacientes.

Um estudo clínico recente de pacientes nos estágios iniciais de Parkinson mostrou que o uso a longo prazo de inibidores de MAO-B é eficaz em retardar o declínio dos pacientes. Este poderia ser um avanço potencial para o tratamento de Parkinson como a principal droga principal Levodopa só é capaz de tratar os sintomas da doença e não pode retardar o seu progresso.

Em março de 2017, pesquisadores da Universidade de Auckland fizeram outro avanço significativo. O artigo sugere que as proteínas problemáticas podem se espalhar de célula para célula, o que poderia levar a uma nova maneira de tratar a doença e tornando possível parar a propagação precoce em pacientes. No entanto, outro estudo sugere que a proteína tóxica pode simultaneamente afetar todas as partes do sistema nervoso, em vez de se espalhar de célula para célula, de modo mais investigação será necessária para compreender adequadamente o mecanismo da doença.
A pesquisa nos últimos anos tem sido extremamente útil em trazer-nos vários passos mais perto de compreender o que causa a doença de Parkinson, e isso, sem dúvida, pavimentará o caminho para tratamentos mais eficazes e, eventualmente, uma cura para os pacientes. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Proclinical.

Mutirão oferece atendimentos gratuitos para pessoas que sofrem Parkinson / PI

24 de março de 2017 - Neste ano, é comemorado os 200 anos do descobrimento da Doença de Parkinson. Um mutirão com atendimentos gratuitos para quem sofre com esse mal será realizado no dia 8 de abril, a partir das 7 horas, no Ambulatório Azul do Hospital Getúlio Vargas (HGV).

As consultas serão marcadas no próprio dia, por ordem de chegada, sendo necessários os documentos RG, CPF, cartão do SUS e comprovante de residência.

“O Parkinson é uma doença neurológica que apresenta sintomas como rigidez muscular, tremor, desequilíbrio, insônia, entre outros. O objetivo do mutirão é avaliar e orientar pessoas que sofrem com a doença, para darmos os devidos encaminhamentos, que podem ser o uso de medicamentos ou indicação cirúrgica”, explica o neurologista Francisco José Alencar.

O mutirão faz parte do curso prático do I Seminário Piauiense sobre Doença de Parkinson, que debaterá assuntos relacionados à abordagem multiprofissional e interdisciplinar no Parkinson, no dia 7 de abril, no auditório do Centro Integrado de Reabilitação (Ceir).

Entre os temas que serão abordados, estão a história da doença de Parkinson e neurocirurgia, aspectos clínicos e fisioterapia neurofuncional, fonoaudiologia e terapia ocupacional na Doença de Parkinson. O curso, de 10 horas-aula, contará com um treinamento para o mutirão de atendimentos no HGV.

As inscrições podem ser realizadas até o dia 5 de abril no site www.reabilitar.org.br/eventos e presencialmente no dia do evento, no valor de R$ 20. Podem participar estudantes, profissionais e pacientes ou familiares. Texto: Cláudia Alves – Comunicação Ceir. Fonte: CEIR.

E a alfa sinucleína não era a vilã que todos pensávamos!

Nessa época em que se aproxima a data do aniversário de 200 anos de nosso "inseparável" inimigo, chamado Mr Parkinson, venho pensando nos próximos 20 anos, pois gostaria de estar presente.

Particularmente quanto à vacina para Parkinson em desenvolvimento pela Affiris, na Áustria. Esta vacina tem como objetivo impedir a agregação da alfa-sinucleína no interstício onde se dão as sinapses dos neurônios produtores de dopamina.

Mas já está provado, vide posts abaixo, que ela, a vilã, em nosso caso, não é tão vilã assim, ela desempenha um papel na manutenção de uma oferta de vesículas sinápticas em terminais pré-sinápticos por agrupamento de vesículas sinápticas. Também ajuda a regular a liberação de dopamina.

Vamos aguardar os testes, que ora se realizam, para ver no que vai dar (não tem havido divulgações), e me preocupo, pois era a minha maior fonte de esperança de me livrar de Mr Parkinson.

Agora sabendo dos papéis positivos da alfa-sinucleína, me preocupo em com ficaríamos sem ela. Vai ter que ser uma vacina muito seletiva para combater unicamente as expresões anormais, patológicas da proteína, até então tida como vilã. Portanto, barbas de molho, e vamos reduzir as expectativas, infelizmente.

A proteína da doença de Parkinson desempenha papel vital de "empacotamento" em cérebros saudáveis

September 19, 2016 - Resumo:
Os pesquisadores estabeleceram como uma proteína chamada alfa-sinucleína, que está intimamente associada à doença de Parkinson, funciona em cérebros humanos saudáveis. Ao mostrar como a proteína funciona em pacientes saudáveis, o estudo oferece pistas importantes sobre o que pode estar acontecendo quando as pessoas desenvolvem a doença em si.

A doença de Parkinson é uma de um grupo de condições conhecidas como "doenças de dopagem de proteínas", porque são caracterizadas por proteínas específicas que se tornam distorcidas e com mau funcionamento. Essas proteínas, em seguida, agrupar-se montadas como cadeias, que são tóxicos para outras células.

Embora o mau funcionamento da alfa-sinucleína tenha sido reconhecido há muito tempo como uma marca registrada da doença de Parkinson, seu papel em cérebros saudáveis ​​não foi compreendido adequadamente até agora. O novo estudo, realizado por pesquisadores da Universidade de Cambridge e Imperial College de Londres, mostra que a proteína regula o fluxo de transportadores celulares conhecidos como vesículas sinápticas - um processo fundamental para a sinalização eficaz no cérebro.

Significativamente, os pesquisadores também testaram formas mutadas de alfa-sinucleína que estão ligadas à doença de Parkinson. Verificou-se que este interferia com o mesmo mecanismo, essencialmente prejudicando a capacidade da alfa-sinucleína para regular o fluxo de vesículas sinápticas, e assim comprometer a sinalização entre os neurônios.

Giuliana Fusco, uma estudante de química do PhD St John's College, da Universidade de Cambridge, realizou os principais experimentos subjacentes à investigação. "Já estava claro que a alfa-sinucleína desempenha algum tipo de papel na regulação do fluxo de vesículas sinápticas na sinapse, mas nosso estudo apresenta o mecanismo, explicando exatamente como ele faz isso", disse ela. "Porque temos demonstrado que as formas mutantes de alfa-sinucleína, que estão associados com o início precoce de formas familiares de doença de Parkinson, afetam este processo, também sabemos que esta é uma função que pode ser prejudicada em pessoas que carregam essas mutações".

Os pesquisadores enfatizam que os resultados devem ser tratados com cautela nesta fase, não menos importante porque muito sobre a doença de Parkinson permanece obscuro.

O Dr. Alfonso De Simone, do Departamento de Ciências da Vida da Imperial, e um dos principais autores do estudo, disse: "É importante ter cuidado para não tirar conclusões. "Está ocorrendo tanta coisa no desenvolvimento da doença de Parkinson e suas origens. Poderia ser múltiplo, mas nós demos um passo adiante na compreensão o que está indo sobre."

A função precisa da alfa-sinucleína tem sido objeto de debate considerável, em parte porque é abundante nos glóbulos vermelhos, bem como no cérebro. Isto implica que é uma proteína bastante estranha, metamórfica que pode potencialmente desempenhar vários papéis diferentes.

Estabelecer que regula os mecanismos que permitem que a sinalização ocorra no cérebro representa progresso significativo. "Se você remover parte de uma máquina, você precisa saber o que é suposto fazer antes que você possa entender o que as conseqüências de sua remoção são suscetíveis de ser", disse De Simone. "Tivemos uma situação semelhante com a doença de Parkinson, precisávamos saber o que a alfa-sinucleína realmente faz, a fim de identificar as estratégias certas para direcioná-lo como uma abordagem terapêutica para Parkinson".

O estudo envolveu experimentos laboratoriais em que vesículas sintéticas, modelando as vesículas sinápticas encontradas no cérebro, foram expostas à alfa-sinucleína. Usando espectroscopia de ressonância magnética nuclear, os pesquisadores examinaram como a proteína se organizou estruturalmente em relação às vesículas. Para verificar as descobertas, realizaram-se testes adicionais em amostras retiradas dos cérebros de ratos.

O processo básico pelo qual os sinais passam através do cérebro envolve neurotransmissores, que são transportados dentro das vesículas sinápticas, passando através das sinapses - as junções entre os neurônios. Durante a sinalização, algumas vesículas se movem para a superfície da sinapse, se fundem com a membrana e liberam os neurotransmissores através da conexão, tudo em questão de milissegundos.

Os pesquisadores descobriram que a alfa-sinucleína desempenha um papel essencial na triagem das vesículas durante este processo. Verificou-se que duas regiões diferentes da proteína possuem propriedades de ligação à membrana, o que significa que pode ligar-se a vesículas e manter algumas delas no lugar, enquanto outras são libertadas.

Mantendo algumas das vesículas de volta, a proteína essencialmente desempenha uma função reguladora, garantindo que nem muito, nem muito poucos, são passados ​​para a frente em qualquer momento. "É uma espécie de efeito de pastoreio pela alfa-sinucleína que ocorre longe da própria sinapse e controla o número de vesículas sinápticas usadas em cada transmissão", disse Fusco.

A pesquisa sugere que, em alguns casos familiares de início precoce Doença de Parkinson, porque malfunções da alfa-synuclein como resultado de alterações genéticas, o papel da proteína do “empacotamento” está comprometido. Uma das marcas registradas da Doença de Parkinson, por exemplo, é um excesso de alfa-sinucleína no cérebro. Em tais circunstâncias, é possível que ocorra demasiada ligação e que o fluxo de vesículas seja limitado, impedindo a neurotransmissão eficaz.

"Nesta fase, só podemos realmente especular sobre as implicações mais amplas dessas descobertas e mais pesquisas são necessárias para testar algumas dessas idéias", acrescentou De Simone. "No entanto, isso parece explicar um grande número de dados bioquímicos na pesquisa de Parkinson".

História Fonte: Materials provided by University of Cambridge. The original story is licensed under a Creative Commons Licence. Note: Content may be edited for style and length.
Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Science Daily.

Alfa-sinucleína

Tradução de texto da da Wikipédia

A alfa-sinucleína é uma proteína que é abundante no cérebro humano. [4] Quantidades menores são encontradas no coração, músculos e outros tecidos. [4] No cérebro, a alfa-sinucleína é encontrada principalmente nas pontas das células nervosas (neurônios) em estruturas especializadas chamadas terminais pré-sinápticos. [4] Dentro dessas estruturas, a alfa-sinucleína interage com os fosfolípides [5] e proteínas. [4] Os terminais pré-sinápticos liberam mensageiros químicos, chamados neurotransmissores, de compartimentos conhecidos como vesículas sinápticas. A liberação de neurotransmissores transmite sinais entre neurônios e é crítica para a função cerebral normal. [4]

Embora a função da alfa-sinucleína não seja bem compreendida, os estudos sugerem que ela desempenha um papel na manutenção de uma oferta de vesículas sinápticas em terminais pré-sinápticos por agrupamento de vesículas sinápticas. Também pode ajudar a regular a liberação de dopamina, um tipo de neurotransmissor que é crítico para controlar o início e parar de movimentos voluntários e involuntários. [4]

A proteína alfa-sinucleína humana é feita de 140 aminoácidos e é codificada pelo gene SNCA. [7] [8] [9] Um fragmento de alfa-sinucleína, conhecido como o componente não Abeta (NAC) da doença de Alzheimer amilóide, originalmente encontrado em uma fração enriquecida com amilóide, mostrou ser um fragmento de sua proteína precursora, NACP. Determinou-se mais tarde que o NACP era o homólogo humano de Torpedo synuclein. Portanto, o NACP é agora referido como alfa-sinucleína humana.

A alfa-sinucleína é uma proteína sinucleína de função desconhecida encontrada principalmente no tecido neural, perfazendo até 1% de todas as proteínas no citosol das células cerebrais. [10] É predominantemente expresso no neocórtex, hipocampo, substância negra, tálamo e cerebelo. É predominantemente uma proteína neuronal, mas também pode ser encontrada nas células neurogliais. [Cita requerida] Em células melanocíticas, a expressão da proteína SNCA pode ser regulada por MITF.

Foi estabelecido que a alfa-sinucleína é extensivamente localizada no núcleo de neurônios cerebrais de mamíferos, sugerindo um papel da alfa-sinucleína no núcleo. Contudo, a sinucleína encontra-se predominantemente nos terminais pré-sinápticos, quer em formas livres quer ligadas à membrana, [13] com cerca de 15% de sinucleína sendo ligadas à membrana em qualquer momento nos neurónios.

Recentemente, tem sido demonstrado que a alfa-sinucleína é localizada em mitocôndrias neuronais. [15] [16] A alfa-sinucleína é altamente expressa nas mitocôndrias em bulbo olfatório, hipocampo, estriado e tálamo, onde a alfa-sinucleína citosólica também é rica. No entanto, o córtex cerebral eo cerebelo são duas exceções, que contêm alfa-sinucleína citosólica rica, mas níveis muito baixos de alfa-sinucleína mitocondrial. Foi demonstrado que a alfa-sinucleína está localizada na membrana interna das mitocôndrias e que o efeito inibitório da alfa-sinucleína na atividade complexa I da cadeia respiratória mitocondrial é dose-dependente. Assim, sugere-se que a alfa-sinucleína nas mitocôndrias é expressa diferencialmente em diferentes regiões cerebrais e os níveis de fundo da alfa-sinucleína mitocondrial podem ser um fator potencial que afeta a função mitocondrial e predispõe alguns neurônios à degeneração.

Pelo menos três isoformas de synuclein são produzidas através de splicing alternativo. [17] A forma majoritária da proteína, e a mais investigada, é a proteína de comprimento completo de 140 aminoácidos. Outras isoformas são alfa-sinucleína-126, que não possui resíduos 41-54 devido à perda do exão 3; a alfa-sinucleina-112, [18] que carece de resíduos 103-130 devido à perda do exão 5. [17]

Significado clínico
Classicamente considerada uma proteína solúvel não estruturada, a α-sinucleína não-mutada forma um tetramer com dobra estável que resiste à agregação. Esta observação, embora reproduzida e estendida por vários laboratórios, [41] [42] [43] é ainda uma questão de debate no campo devido a relatórios conflitantes. [44] [45] [46] No entanto, os agregados de alfa-sinucleína formam fibrilas insolúveis em condições patológicas caracterizadas por corpos de Lewy, tais como a doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy e atrofia do sistema múltiplo. Estes distúrbios são conhecidos como sinucleinopatias. A alfa-sinucleína é o componente estrutural primário das fibrilas do corpo de Lewy. Ocasionalmente, os corpos de Lewy contêm proteína tau; [49] no entanto, alfa-sinucleína e tau constituem dois subconjuntos distintivos de filamentos nos mesmos corpos de inclusão. A patologia de alfa-sinucleína também é encontrada em casos esporádicos e familiares com a doença de Alzheimer. [51]

O mecanismo de agregação da alfa-sinucleína é incerto. Há evidências de um intermediário estruturado rico em estrutura beta que pode ser o precursor da agregação e, em última instância, dos corpos de Lewy. [52] Um único estudo de molécula em 2008 sugere que a alfa-sinucleína existe como uma mistura de não-estruturados, alfa-hélice, e beta-folha-rica conformers no equilíbrio. As mutações ou condições de tampão conhecidas para melhorar a agregação aumentam fortemente a população do confôrmero beta, sugerindo assim que esta poderia ser uma conformação relacionada com a agregação patogénica [53]. Entre as estratégias para o tratamento de sinucleinopatias estão compostos que inibem a agregação de alfa-sinucleína. Foi demonstrado que a molécula pequena cuminaldeído inibe a fibrilação da alfa-sinucleína. [54] O vírus Epstein-Barr tem sido implicado nestes distúrbios. [55]

Em casos raros de formas familiares de doença de Parkinson, existe uma mutação no gene que codifica a alfa-sinucleína. Foram identificadas cinco mutações pontuais até agora: A53T, [56] A30P, [57] E46K, [58] H50Q, [59] e G51D [60] Foi relatado que algumas mutações influenciam os passos de iniciação e amplificação do processo de agregação. [61] A duplicação genômica e a triplicação do gene parecem ser uma causa rara de doença de Parkinson em outras linhagens, embora mais comuns do que mutações pontuais. Assim, certas mutações da alfa-sinucleína podem causar a formação de fibrilas semelhantes a amilóides que contribuem para a doença de Parkinson.

Certas secções da proteína alfa-sinucleína podem desempenhar um papel nas tauopatias. [63]

Uma forma de príon da proteína alfa-sinucleína pode ser um agente causal para a doença atrofia do sistema múltiplo. [64] [65] [66]

Eventos na toxicidade da α-sinucleína. [67]
Anticorpos contra a alfa-sinucleína substituíram anticorpos contra ubiquitina como padrão-ouro para a imunocoloração de corpos de Lewy. [68] O painel central na figura à direita mostra a principal via para a agregação de proteínas. A a-sinucleína monomérica é nativamente desdobrada em solução mas também pode ligar-se a membranas numa forma a-helicoidal. Parece provável que estas duas espécies existam em equilíbrio dentro da célula, embora isso não seja comprovado. A partir do trabalho in vitro, é claro que o monômero desdobrado pode agregar-se primeiro em pequenas espécies oligoméricas que podem ser estabilizadas por interações de tipo p-folha e depois em fibrilas insolúveis de peso molecular mais elevado. Num contexto celular, há alguma evidência de que a presença de lípidos pode promover a formação de oligômeros: a a-sinucleína pode também formar estruturas anulares semelhantes a poros que interagem com membranas. A deposição de α-sinucleína em estruturas patológicas como corpos de Lewy é provavelmente um evento tardio que ocorre em alguns neurônios. No lado esquerdo estão alguns dos modificadores conhecidos deste processo. A atividade elétrica nos neurônios altera a associação de a-sinucleína com vesículas e pode também estimular a cinase 2 polo tipo (PLK2), que se mostrou para fosforilar a-sinucleína em Ser129. Outras quinases também foram propostas para serem envolvidas. Assim como a fosforilação, o truncamento através de proteases tais como calpaínas e nitração, provavelmente através de óxido nítrico (NO) ou outras espécies de nitrogênio reativo que estão presentes durante a inflamação, modificam a sinucleína de tal forma que tem uma maior tendência para se agregar. A adição de ubiquitina (mostrada como uma mancha prévia) aos corpos de Lewy é um processo secundário à deposição. À volta de alguns dos dois alvos celulares propostos para uma toxicidade mediada por uma sinucleína, que compreende o transporte de ER-golgi, vesículas sinápticas, mitocôndrias e lisossomas e outras máquinas proteolíticas. Em cada um destes casos, o que é sintético e os efeitos a ter em conta. No que se refere à toxicidade nos neurônios. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Wikipédia, com material multimídia.